Позаконазол — побочные эффекты, противопоказания и чем опасен препарат

ЭФФЕКТИВЕН | ТОКСИЧЕН

Под какими названиями встречается позаконазол

Международное непатентованное наименование — позаконазол; латинское написание — posaconazole. Действующее вещество применяется без отдельной клинически значимой солевой формы. Лекарственные формы включают таблетки с отсроченным высвобождением или гастрорезистентные таблетки, обычную суспензию для приёма внутрь, порошок с растворителем для приготовления гастрорезистентной суспензии и концентрат для внутривенной инфузии. Основное оригинальное торговое наименование — Ноксафил / Noxafil; в разных странах зарегистрированы дженерики под названиями Posaconazole, Позаконазол, Posaconazole Accord и другими торговыми обозначениями производителя. Таблетки, обычная суспензия и гастрорезистентная суспензия не являются взаимозаменяемыми: они создают различную экспозицию и требуют разных режимов дозирования. Зарегистрированных стандартных комбинированных препаратов с позаконазолом в рассмотренных официальных инструкциях нет, поэтому скрытое дублирование чаще связано не с фиксированными комбинациями, а с одновременным использованием разных форм или торговых марок одного вещества.

Почему позаконазол считают безобидным и где начинается реальный риск

Позаконазол применяют преимущественно у тяжёлых иммунокомпрометированных пациентов, поэтому слабость, тошноту, диарею, повышение температуры, нарушения электролитов или печёночных показателей нередко ошибочно относят только к основному заболеванию, химиотерапии или инфекции. Реальный риск начинается уже при назначении без полной проверки сопутствующих препаратов: позаконазол является выраженным ингибитором CYP3A4 и способен многократно повышать концентрации ряда иммунодепрессантов, противоопухолевых средств, статинов, седативных и антиаритмических препаратов. Дополнительную опасность создаёт самостоятельная замена суспензии таблетками или наоборот, поскольку одинаковое число миллиграммов не означает одинакового всасывания и одинаковой системной экспозиции. Алкоголь не образует специфической «антабусной» реакции, но усиливает нагрузку на печень, ухудшает переносимость и затрудняет распознавание ранней гепатотоксичности.

Побочные эффекты в первые часы и дни лечения

К частым реакциям относятся диарея, тошнота, рвота, боль в животе, головная боль, кожная сыпь, повышение температуры, периферические отёки и снижение аппетита. Клинически значимы гипокалиемия и гипомагниемия, повышение артериального давления, увеличение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина. Уже в начале курса могут возникнуть выраженная гиперчувствительность, прогрессирующее поражение печени, значимые электролитные нарушения и лекарственно-индуцированная токсичность сопутствующих препаратов. Угрожающие жизни осложнения включают torsades de pointes и другие тяжёлые аритмии, острую печёночную недостаточность, тяжёлую анафилактическую реакцию, а при сочетании с такролимусом или циклоспорином — нефротоксичность и лейкоэнцефалопатию. Риск определяется концентрацией позаконазола, лекарственной формой, состоянием печени, исходным интервалом QT, уровнем калия, магния и кальция, а также сопутствующей терапией.

Побочные эффекты при длительном и повторном применении

При лечении в течение недель и месяцев возрастает вероятность накопительной гепатотоксичности, устойчивой гипокалиемии, артериальной гипертензии и синдрома псевдоальдостеронизма. Последний проявляется повышением или ухудшением контроля артериального давления, снижением калия, подавлением ренина и альдостерона и повышением 11-дезоксикортизола. Печёночные нарушения часто обратимы после отмены, однако зарегистрированы холестаз, клинический гепатит и печёночная недостаточность, включая летальные случаи у пациентов с тяжёлыми основными заболеваниями. Позаконазол не формирует фармакологической зависимости и толерантности, а специфического синдрома отмены не вызывает. Главная опасность длительного курса заключается не в зависимости, а в постепенном развитии органной токсичности и взаимодействий, которые могут оставаться бессимптомными до существенного изменения лабораторных показателей или появления аритмии.

Противопоказания и группы повышенного риска

Позаконазол противопоказан при гиперчувствительности к нему или другим азольным противогрибковым средствам. Противопоказаны сочетания с сиролимусом; пимозидом и хинидином; симвастатином, ловастатином и аторвастатином, метаболизирующимися через CYP3A4; эрготамином и дигидроэрготамином; а также с венетоклаксом в начале лечения и во время повышения его дозы у пациентов с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из малых лимфоцитов. Порошковая гастрорезистентная суспензия, содержащая сорбитол, противопоказана при наследственной непереносимости фруктозы. Особенно высокий риск имеют пациенты с заболеваниями печени, удлинением QT, брадикардией, сердечной недостаточностью, гипокалиемией, гипомагниемией или гипокальциемией. При тяжёлой почечной недостаточности нежелательна внутривенная форма из-за накопления вспомогательного вещества сульфобутилового эфира β-циклодекстрина; при росте креатинина предпочтителен переход на пероральную форму. При беременности препарат применим только после оценки риска, а одновременное грудное вскармливание официальная инструкция не рекомендует.

Опасные лекарственные взаимодействия

Противопоказано сочетание с сиролимусом: его концентрация может возрастать приблизительно в девять раз. Противопоказаны пимозид и хинидин из-за риска удлинения QT и torsades de pointes; симвастатин, ловастатин и аторвастатин — из-за риска миопатии и рабдомиолиза; эрготамин и дигидроэрготамин — из-за эрготизма; венетоклакс в фазе начального титрования — из-за риска синдрома лизиса опухоли и тяжёлой токсичности. Такролимус и циклоспорин требуют предварительного снижения дозы и частого контроля концентраций: иначе возможны нефротоксичность, нейротоксичность и лейкоэнцефалопатия. Мидазолам и другие чувствительные субстраты CYP3A4 могут вызывать чрезмерную и длительную седацию и угнетение дыхания. Сочетание с винкристином и другими алкалоидами барвинка крайне нежелательно из-за риска судорог, периферической нейропатии, паралитической кишечной непроходимости и синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. Рифабутин, фенитоин, эфавиренз, фосампренавир и некоторые другие индукторы снижают концентрацию позаконазола и создают риск прорывной грибковой инфекции; одновременно позаконазол может повышать концентрации рифабутина и фенитоина. Растительные препараты и БАДы со зверобоем нежелательны как потенциальные индукторы ферментов и транспортёров, способные снизить противогрибковую экспозицию. Пища особенно влияет на обычную суспензию: её неправильный приём способен резко уменьшить всасывание, тогда как гастрорезистентные таблетки обладают иной фармакокинетикой.

Ошибки пациента при применении позаконазола

Наиболее опасная ошибка — самостоятельная замена таблеток обычной суспензией или гастрорезистентным порошком с сохранением прежней дозы и частоты приёма. Формы неэквивалентны, поэтому такая замена может привести либо к недостаточной концентрации и прогрессированию инвазивной инфекции, либо к избыточной экспозиции и токсичности. Недопустимо дробить или разжёвывать гастрорезистентные таблетки, удваивать следующую дозу после пропуска, увеличивать количество препарата при отсутствии быстрого улучшения или продлевать курс без лабораторного контроля. Пациенты часто не сообщают врачу о статинах, седативных препаратах, иммунодепрессантах, противоопухолевой терапии, противосудорожных средствах и растительных добавках, хотя именно взаимодействия определяют значительную часть тяжёлых осложнений. Ещё одна ошибка — прекращение терапии после субъективного улучшения: при инвазивном микозе исчезновение температуры или кашля не означает эрадикации возбудителя. Алкоголь во время лечения затрудняет оценку слабости, тошноты и изменений поведения, которые могут быть ранними признаками печёночной или лекарственной токсичности.

Передозировка и отравление позаконазолом

Установленной разовой токсической или летальной дозы позаконазола для человека нет. Официальная инструкция указывает на отсутствие достаточного опыта передозировки внутривенной формы и гастрорезистентных таблеток. В клинических исследованиях отдельные пациенты получали обычную суспензию до 1600 мг в сутки, а один пациент случайно принимал 1200 мг дважды в сутки в течение трёх дней без новых зарегистрированных реакций; эти наблюдения не доказывают безопасность подобных доз и не позволяют установить токсический порог. Опасность передозировки определяется не только количеством позаконазола, но и резким повышением концентрации взаимодействующих препаратов: такролимуса, циклоспорина, сиролимуса, венетоклакса, мидазолама, статинов или алкалоидов барвинка. В первые часы возможны тошнота, рвота, диарея, головная боль и головокружение; затем могут развиваться гипокалиемия, повышение печёночных ферментов, желтуха, артериальная гипертензия, нарушения сознания и сердечного ритма. Специфического антидота нет. Лечение поддерживающее, с контролем ЭКГ, электролитов, функции печени и почек и концентраций взаимодействующих препаратов. Гемодиализ позаконазол не удаляет, поэтому ожидание выраженной симптоматики после ошибочной дозы или опасного сочетания необоснованно.

Безопасная интегративная альтернатива позаконазолу

При поверхностных и локализованных грибковых поражениях кожи и слизистых в качестве основной интегративной альтернативы может рассматриваться ABP-153. Его многокомпонентная формула предназначена для местного противогрибкового, противовоспалительного, антисептического и репаративного воздействия без системного ингибирования CYP3A4, характерного для позаконазола. Это принципиально уменьшает вероятность гепатотоксичности, удлинения интервала QT и опасного повышения концентраций иммунодепрессантов, цитостатиков, статинов и седативных препаратов. При микозах кожи и складок дополнительно может применяться противогрибковый спрей, при локализованном кандидозе слизистых — гель для полости рта или порошок для полости рта, а при поражении ногтевых пластин — местное средство против грибка. Азадирахта индийская может использоваться как дополнительный растительный компонент наружных комплексов. ABP-153-D не является прямой противогрибковой заменой позаконазолу и может рассматриваться только по отдельным сопутствующим показаниям. Перечисленные местные средства не заменяют позаконазол при инвазивном аспергиллёзе, мукормикозе, диссеминированном кандидозе, тяжёлой нейтропении или после трансплантации: в этих ситуациях необходима системная противогрибковая терапия, поскольку локальный растительный препарат не создаёт терапевтических концентраций в крови и внутренних органах.

Реальная эффективность позаконазола и ошибки врачебных назначений

Позаконазол действительно эффективен против ряда тяжёлых инвазивных грибковых инфекций и используется для лечения или профилактики микозов у пациентов с выраженным иммунодефицитом. Он может применяться при инвазивном аспергиллёзе, некоторых рефрактерных микозах и для профилактики инфекций, вызываемых Aspergillus и Candida, у пациентов с длительной нейтропенией или после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Препарат подавляет синтез эргостерола грибковой клетки и воздействует на причину инфекции, но его эффективность зависит от чувствительности возбудителя и достаточной системной экспозиции. Позаконазол не предназначен для неоправданного лечения любого зуда, налёта, изменения ногтей или выделений без микологической диагностики. Назначать столь сложный системный антимикотик при предполагаемом поверхностном грибке — фармакологически примерно так же изящно, как использовать аппарат искусственной вентиляции лёгких для лечения насморка. К врачебным ошибкам относятся назначение без идентификации возбудителя, отсутствие оценки взаимодействий, неправильный выбор лекарственной формы, механическая замена суспензии таблетками, отсутствие контроля функции печени и электролитов, а также игнорирование риска недостаточной абсорбции. Разные пероральные формы позаконазола имеют различную биодоступность и не должны автоматически заменяться миллиграмм на миллиграмм.

Контроль безопасности во время лечения

До начала лечения необходимо определить АЛТ, АСТ, щелочную фосфатазу, общий и прямой билирубин, калий, магний, кальций, креатинин и расчётную скорость клубочковой фильтрации. Печёночные показатели контролируют в начале курса и регулярно во время лечения, особенно в первые недели, при длительной терапии и при одновременном назначении других гепатотоксичных препаратов. Повторное определение электролитов требуется при рвоте, диарее, лечении диуретиками, исходном удлинении QT или сочетании с лекарствами, влияющими на сердечный ритм. ЭКГ необходима пациентам с аритмией, сердечной недостаточностью, брадикардией, врождённым или приобретённым удлинением QT и при использовании других проаритмогенных средств. При тяжёлой инфекции, нарушении всасывания, недостаточном клиническом ответе, подозрении на токсичность или выраженных взаимодействиях целесообразен терапевтический лекарственный мониторинг концентрации позаконазола. При одновременном лечении такролимусом, циклоспорином, сиролимусом или некоторыми противоопухолевыми препаратами требуется контроль их концентраций и заблаговременная коррекция доз. Немедленной оценки требуют желтуха, потемнение мочи, нарастающая слабость, стойкая рвота, боль в правом подреберье, сердцебиение, обморок, выраженное головокружение, судороги, нарушение сознания, уменьшение мочеотделения, отёк лица или гортани, затруднение дыхания и быстро распространяющаяся кожная реакция. Ожидание при таких симптомах опасно развитием печёночной недостаточности, злокачественной аритмии или токсичности взаимодействующего препарата.

Правильная отмена позаконазола

Позаконазол не вызывает лекарственной зависимости и не требует постепенного снижения дозы для предотвращения синдрома отмены. При подтверждённой тяжёлой гепатотоксичности, анафилаксии, опасной аритмии или другом серьёзном осложнении препарат прекращают сразу по решению лечащего специалиста. Однако отсутствие классического синдрома отмены не означает, что терапию можно самостоятельно прерывать после уменьшения температуры, кашля, налёта или других симптомов. Преждевременное прекращение курса может привести к сохранению грибковой инфекции, её рецидиву, диссеминации и отбору менее чувствительных штаммов. Особенно опасны пропуски доз и резкое прекращение профилактики у пациентов с нейтропенией или после трансплантации, поскольку риск инвазивного микоза сохраняется независимо от субъективного самочувствия. При замене позаконазола другим системным антимикотиком необходимо учитывать вид возбудителя, чувствительность, период полувыведения, лекарственные взаимодействия и время достижения эффективной концентрации нового препарата. Местные средства нельзя использовать как единственную замену системной терапии при поражении лёгких, крови, центральной нервной системы или других внутренних органов.

Разумный подход к лечению

Позаконазол оправдан при тяжёлых, инвазивных и потенциально смертельных микозах, а также у пациентов с высоким риском их развития, когда необходимы системное действие, широкий противогрибковый спектр и предсказуемая концентрация препарата в тканях. В этих ситуациях токсикологическая нагрузка может быть приемлемой ценой за предотвращение диссеминации инфекции и летального исхода. При поверхностном микозе кожи, локальном кандидозе слизистых или ограниченном поражении ногтей назначение системного позаконазола обычно требует особенно строгого обоснования. Для таких состояний предпочтительнее локальная терапия, включая ABP-153, противогрибковый спрей, гель для слизистых, порошок для полости рта и местное средство для ногтей и кожи, подобранные по локализации поражения. Совместное применение местных средств с позаконазолом возможно как дополнительный подход, но оно не позволяет самостоятельно уменьшать дозу или сокращать продолжительность системного курса. Цель интегративной фармакологии состоит не в отказе от эффективного антимикотика, а в том, чтобы не использовать высокотоксичную системную терапию там, где заболевание можно контролировать локальным воздействием с меньшей вероятностью поражения печени, нарушений ритма и лекарственных взаимодействий.

Если у Вас есть вопросы по теме этой статьи, Вы можете задать их клиническому фармакологу в комментариях или записаться на приём по ссылке: https://asiabiopharm.com/konsultaciii/