Кобицистат — кооптуу өз ара аракеттенүүлөр, терс таасирлер жана башка препараттардын ашыкча дозаланышы

НАТЫЙЖАЛУУ | УУЛУУ ТААСИР БЕРИШИ МҮМКҮН

Кобицистат кандай аталыштар менен кездешет

Эл аралык патенттелбеген аталышы — кобицистат, латынча жазылышы — cobicistat, кеңири колдонулган транслитерациясы — cobicistat. Өз алдынча препарат Tybost соода аталышы менен 150 мг дозадагы плёнка кабыкчасы менен капталган таблетка түрүндө чыгарылат. Кобицистат ошондой эле туруктуу антиретровирустук айкалыштардын курамында болот: Evotaz — атазанавир жана кобицистат; Prezcobix жана Rezolsta — дарунавир жана кобицистат; Stribild — элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабин жана тенофовир дизопроксили; Genvoya — элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабин жана тенофовир алафенамиди; Symtuza — дарунавир, кобицистат, эмтрицитабин жана тенофовир алафенамиди. Tybost препаратын курамында кобицистат бар башка препарат менен бир убакта колдонуу фармакокинетикалык күчөткүчтүн кайталанышына алып келет жана буга жол берилбейт. Кобицистатты ритонавирге автоматтык түрдө алмаштырууга болбойт: эки зат тең CYP3Aны басаңдатат, бирок транспорттук белокторго жана башка ферменттик системаларга тийгизген таасири айырмаланат.

Эмне үчүн кобицистат зыянсыз деп эсептелет жана чыныгы коркунуч кайдан башталат

Кобицистат ВИЧ терапиясына кошулуучу техникалык жардамчы зат катары кабылданышы мүмкүн, анткени ал вирусту жок кылбайт жана өз алдынча вируска каршы активдүүлүккө ээ эмес. Бирок дал ушул «жардамчы» зат башка дарынын кадимки дозасын уулуу таасир бере турган деңгээлге жеткириши мүмкүн. Кобицистат CYP3Aны, жарым-жартылай CYP2D6ны, ошондой эле P-gp, BCRP, OATP1B1 жана OATP1B3 транспорттук белокторун басаңдатат. Натыйжада бир убакта кабыл алынган препараттардын концентрациясы кескин жогорулап, алардын организмден чыгарылуу мөөнөтү узарышы мүмкүн. Өз ара аракеттенүүнүн алгачкы белгилери көп учурда спецификалык эмес болот: алсыздык, баш айлануу, уйкучулук, жүрөк айлануу, булчуңдардын оорушу же кан басымдын төмөндөшү. Бейтап бул белгилерди антиретровирустук терапия менен байланыштырбай, организмде топтолуп жаткан препараттын кезектеги дозасын кабыл алышы мүмкүн.

Кобицистат атазанавирдин же дарунавирдин фармакокинетикалык күчөткүчү катары гана колдонулат же элвитегравир менен туруктуу айкалыштардын курамына кирет. Анын милдети — негизги антиретровирустук препараттын метаболизмин жайлатып, дарылык концентрациясын сутка бою кармап туруу. Ката — бул күчөтүү дайындалган антиретровирустук компонентке гана тиешелүү деп эсептөө. CYP3A жана транспорттук белоктор көптөгөн дарылардын фармакокинетикасына катышат, ошондуктан кобицистат статиндердин, антиаритмиялык препараттардын, седативдик каражаттардын, опиоиддердин, антикоагулянттардын, глюкокортикостероиддердин жана башка заттардын фармакокинетикасын да өзгөртөт.

Дарылоонун алгачкы сааттарындагы жана күндөрүндөгү терс таасирлер

Алгачкы мезгилде көбүнчө жүрөк айлануу жана башка ашказан-ичеги бузулуулары байкалат. Атазанавир менен бирге колдонулганда теринин жана көздүн склерасынын саргаюусу менен коштолгон кыйыр гипербилирубинемия көп кездешет; бул негизинен кобицистат күчөткөн атазанавирдин таасири болуп саналат, кобицистаттын өзүнчө боорго уулуу таасири эмес. Баш оору, диарея, кусуу, ичтин оорушу, чарчоо жана тери бөртпөсү болушу мүмкүн, бирок айкалыштырылган схемада реакцияны кайсы компонент жаратканын так аныктоо дайыма эле мүмкүн эмес.

Кобицистаттын клиникалык жактан маанилүү өзгөчөлүгү — дарылоонун алгачкы апталарында эле кан сары суусундагы креатининдин жогорулашы. Препарат креатининдин бөйрөк түтүкчөлөрү аркылуу секрециясын басаңдатат, ошондуктан эсептик гломерулярдык фильтрация ылдамдыгы бөйрөктүн чыныгы фильтрациялык функциясы төмөндөбөстөн эле азайышы мүмкүн. Бул лабораториялык өзгөрүүнү автоматтык түрдө бөйрөк жетишсиздиги деп эсептөөгө болбойт, бирок аны көз жаздымда калтырууга да болбойт: ал бөйрөктүн чыныгы жабыркашын жашырып калышы мүмкүн, айрыкча тенофовир дизопроксили же башка нефротоксикалык каражаттар менен бир убакта колдонулганда. Креатининдин олуттуу жогорулашы бөйрөктүн функциясын жана дарылоонун бүт схемасын кайра баалоону талап кылат.

Өмүргө коркунуч туудурган реакциялар көбүнчө кобицистаттын өзүнчө уулуулугунан эмес, кошо кабыл алынган препараттын таасиринин күчөшүнөн улам пайда болот. Оор гипотензия жана эс-учун жоготуу, опиоиддер же седативдик каражаттар топтолгондо дем алуунун басаңдашы, кооптуу аритмиялар, катуу кан кетүү, рабдомиолиз, курч бөйрөк жетишсиздиги, оор тери реакциялары же системалык глюкокортикоиддик уулуулук болушу мүмкүн. Коркунуч бир нече дозадан кийин, ал эми CYP3Aнын айрым сезгич субстраттары үчүн биринчи жолу чогуу колдонгондон кийин эле пайда болушу мүмкүн.

Узак жана кайталап колдонуунун кесепеттери

Узак мөөнөттүү терапияда креатининдин түтүкчөлүк секрециясы басаңдагандыктан анын деңгээлинин орточо жана туруктуу жогорулашы кобицистатты токтоткондон кийин адатта кайра калыбына келет. Бирок эсептик гломерулярдык фильтрация ылдамдыгынын туруктуу түрдө жасалма төмөндөшү чыныгы нефротоксикалуулукту өз убагында аныктоону кыйындатат. Тенофовир дизопроксили менен айкалышы өзгөчө кооптуу: мындай схемаларда проксималдык тубулопатия, Фанкони синдрому, бөйрөк функциясынын начарлашы жана бөйрөк жетишсиздиги катталган. Бул татаалдашуулар бүтүндөй айкалыштын жана тенофовирдин экспозициясынын жогорулашынын натыйжасы болгондуктан, аларды кобицистатка гана байланыштырууга болбойт, бирок клиникалык коркунучту дал ушул фармакокинетикалык күчөтүү жогорулатат.

CYP3Aнын узак убакыт басаңдатылышы схемага жаңы кошулган ар кандай препараттын топтолуу коркунучун туруктуу сактап турат. Кооптуу өз ара аракеттенүү туруктуу антиретровирустук терапиянын бир нече айынан же жылынан кийин да башталышы мүмкүн — антибиотик, грибокко каршы каражат, статин, антиаритмиялык препарат, транквилизатор, ооруну басаңдатуучу каражат, антикоагулянт, гормоналдык каражат же өсүмдүк препараты дайындалгандан кийин. Алгачкы терс реакциялардын болбошу кийинки дайындоолорду коопсуз кылбайт.

Кобицистат дарыга көз карандылыкты, толеранттуулукту же классикалык токтотуу синдромун жаратпайт. Анын узак мөөнөттүү зыяны биринчи кезекте дары-дармектердин өз ара аракеттенүүлөрү, бөйрөккө байланыштуу лабораториялык өзгөрүүлөр жана күчөтүлгөн препараттардын уулуулугу менен аныкталат. Тескерисинче, кобицистатты кескин токтотуу атазанавирдин, дарунавирдин же элвитегравирдин концентрациясын төмөндөтүп, вирусологиялык көзөмөлдүн жоголушуна жана резистенттүүлүктүн калыптанышына алып келиши мүмкүн.

Каршы көрсөтмөлөр жана коркунучу жогору топтор

Кобицистат концентрациясынын жогорулашы оор же өмүргө коркунуч туудурган реакциялардын коркунучун жараткан препараттар менен, ошондой эле антиретровирустук компоненттин концентрациясын төмөндөтүп, дарылоонун натыйжасыз болушуна алып келиши мүмкүн болгон CYP3Aнын күчтүү индукторлору менен бир убакта колдонууга каршы көрсөтүлгөн. Так тизмек кобицистат атазанавир, дарунавир же элвитегравир менен колдонулуп жатканына жараша айырмаланат, ошондуктан кобицистаттын аталышын гана эмес, бүт айкалышты текшерүү зарыл.

Бөйрөк функциясы башынан эле төмөндөгөн бейтаптарда, айрыкча тенофовир дизопроксилин, аминогликозиддерди, стероиддик эмес сезгенүүгө каршы препараттарды же башка нефротоксикалык каражаттарды кабыл алгандарда коркунуч жогору. Боор оорулары бар бейтаптарда метаболизмдик резерв төмөндөйт жана CYP3A субстраттары болгон препараттардын топтолуу ыктымалдыгы жогорулайт. Боор функциясы катуу бузулганда кобицистатты колдонуу жетиштүү изилденген эмес жана анын таасири алдын ала болжолдоого кыйын болушу мүмкүн.

Кош бойлуулук учурунда кобицистат камтыган схемалар адатта сунушталбайт: кош бойлуулуктагы физиологиялык өзгөрүүлөр кобицистаттын жана ал күчөткөн протеаза ингибиторунун концентрациясын төмөндөтөт. Маселе далилденген тератогендик таасирде эмес, фармакокинетикалык күчөтүүнүн жетишсиз болушунда, вирусологиялык ийгиликсиздик коркунучунда жана ВИЧтин балага жугуу мүмкүнчүлүгүндө.

Улгайган адамдарда жана бир убакта көп дары кабыл алган бейтаптарда өзгөчө этияттык талап кылынат. Бир убакта кабыл алынган препараттар канчалык көп болсо, алардын арасында CYP3Aнын же транспорттук белоктун байкалбай калган субстраты болушу ошончолук ыктымал. Кобицистатты ритонавир менен, курамында кобицистат бар башка препарат менен же өзүнчө фармакокинетикалык бустерди талап кылган бир нече антиретровирустук каражатты бир убакта күчөтүү үчүн колдонууга болбойт.

Кооптуу дары-дармектик өз ара аракеттенүүлөр

Концентрациясынын жогорулашы өлүмгө алып келиши мүмкүн болгон татаалдашууларды жарата турган препараттар менен айкалыштар каршы көрсөтүлгөн же иш жүзүндө жол берилгис болуп саналат. Аларга оор миопатия жана рабдомиолиз коркунучунан улам симвастатин жана ловастатин; CYP3Aны күчтүү индукциялап, антиретровирустук терапиянын натыйжалуулугун жоготуу коркунучунан улам рифампицин, карбамазепин, фенитоин жана фенобарбитал; терең жана узакка созулган седация жана дем алуунун басаңдашы коркунучунан улам пероралдык мидазолам жана триазолам; оор неврологиялык жана жүрөк реакцияларынан улам лурасидон жана пимозид; курч ишемия жана вазоспазм коркунучунан улам эрготамин алкалоиддери; өпкө артериялык гипертензиясын дарылоодо экспозициянын кооптуу жогорулашынан улам силденафил; кобицистаттын жана күчөтүлгөн антиретровирустук препараттын концентрациясын төмөндөтүшүнөн улам тешик жалбырактуу зверобой кирет.

CYP3A аркылуу активдүү метаболизмге учураган системалык жана жергиликтүү глюкокортикостероиддерди, айрыкча флутиказон, будесонид, мометазон жана триамцинолонду колдонуу өтө жагымсыз. Кобицистаттын фонунда аларды ингаляциялык, интраназалдык же муун ичине киргизүү да Иценко–Кушинг синдромун жана бөйрөк үстү бездеринин функциясынын басаңдашын жаратышы мүмкүн. Зарыл болгон учурда ингаляциялык вариант катары беклометазон артыкчылыктуу деп эсептелет, бирок аны колдонуу да клиникалык баалоону талап кылат.

Фентанил, оксикодон жана CYP3Aнын башка субстраттары организмде топтолуп, катуу уйкучулукка жана дем алуунун басаңдашына алып келиши мүмкүн. Бензодиазепиндер менен айкалыштырганда узакка созулган седация, аң-сезимдин чаташуусу, жыгылуулар жана дем алуу жетишсиздиги болушу мүмкүн. Дозаны азайтуу же метаболизм жолу башка болгон препаратты тандоо жана дем алууну, аң-сезимди көзөмөлдөө зарыл.

Апиксабан, ривароксабан жана айрым башка түз таасир этүүчү антикоагулянттардын концентрациясы жогорулап, кан кетүү коркунучу көбөйүшү мүмкүн. Тактика конкреттүү антикоагулянтка, анын дозасына, бөйрөк функциясына жана антиретровирустук схеманын курамына жараша болот: айкалыш каршы көрсөтүлүшү, дозаны азайтууну же антикоагулянтты алмаштырууну талап кылышы мүмкүн. Варфаринди колдонууда кобицистат камтыган схема башталгандан, токтотулгандан же өзгөртүлгөндөн кийин эл аралык нормалдаштырылган катышты көзөмөлдөө зарыл.

Аторвастатин жана розувастатин дайыма эле каршы көрсөтүлбөйт, бирок алардын дозасын чектөө жана булчуңдардын оорушун, креатинкиназанын деңгээлин жана бөйрөк функциясын көзөмөлдөө талап кылынат. Правастатин жана питавастатин адатта метаболизмге байланыштуу азыраак көйгөй жаратат, бирок алар да кайсы антиретровирустук препарат күчөтүлүп жатканы эске алынып дайындалышы керек. Симвастатин менен ловастатинди колдонууга болбойт.

Кларитромицин, азол тобундагы грибокко каршы препараттар, кальций каналдарынын блокаторлору, айрым антиаритмиялык каражаттар, иммунодепрессанттар, колхицин, эректилдик дисфункцияны дарылоочу препараттар жана бир катар шишикке каршы каражаттар дозаны оңдоону же лабораториялык жана инструменталдык көзөмөлдү талап кылат. Бөйрөк же боор функциясы бузулган бейтаптарга колхицин оор системалык уулуулук, миелосупрессия, нейромиопатия жана көп органдуу жабыркоо коркунучунан улам каршы көрсөтүлгөн.

Алкоголь кобицистаттын таасирин толугу менен нейтралдаштыра турган түз индуктор же ингибитор болуп саналбайт. Бирок ал дарылоо режимин сактоону начарлатат, баш айланууну жана ашказан-ичеги реакцияларын күчөтөт, боорго түшкөн жүктү көбөйтөт жана дарыны жаңылыш кайталап кабыл алуу ыктымалдыгын жогорулатат. Боор ооруларында жана седативдик препараттар же опиоиддер менен айкалыштырганда коркунуч клиникалык жактан маанилүү болуп калат.

Tybost препаратын атазанавир же дарунавир менен туура колдонуу үчүн тамак-аш талап кылынат. Тамаксыз кабыл алуу күчөтүлгөн антиретровирустук препараттын экспозициясын өзгөртүшү мүмкүн. Кофеин жана никотин кобицистат менен негизги каршы көрсөтүлгөн айкалыштарга кирбейт, бирок энергетикалык суусундуктар жана никотин жүрөктүн кагышын, тынчсызданууну жана кан басымдын өзгөрүшүн туура баалоону кыйындатышы мүмкүн, айрыкча өз ара аракеттенүүчү башка препараттар бир убакта колдонулганда.

Бустерди уулуулуктун булагына айланткан бейтаптын каталары

Негизги ката — дарыгерге «негизги» дарылардын аталыштарын гана айтып, ингаляторлорду, мурунга арналган спрейлерди, майларды, потенция үчүн препараттарды, ооруну басаңдатуучу жана уктатуучу каражаттарды, БАДдарды жана өсүмдүк каражаттарын билдирбөө. Кобицистатта дарыны организмге киргизүү жолу өз ара аракеттенүүдөн дайыма эле коргой бербейт: ингаляциялык же интраназалдык глюкокортикостероид да системалык таасирге ээ болуп калышы мүмкүн.

Антибиотиктерди, грибокко каршы каражаттарды, статиндерди, тынчтандыруучу каражаттарды, опиоиддик анальгетиктерди же эректилдик дисфункцияны дарылоочу препараттарды кадимки дозада өз алдынча кабыл алуу кооптуу. «Мурда мен бул препаратты жакшы көтөрчүмүн» деген жүйө негиз боло албайт: кобицистат башталганга чейин ошол эле дарынын концентрациясы кыйла төмөн болушу мүмкүн.

Өткөрүп жиберилген дозадан кийин дозаны эки эселөөгө, курамында кобицистат бар туруктуу айкалышка Tybost кошууга, аны ритонавир менен айкалыштырууга же бир бустерди экинчисине өз алдынча алмаштырууга болбойт. Креатинин жогорулаганда анын себебин баалабастан кобицистатты токтотуу да ката болуп саналат: лабораториялык өзгөрүү креатининдин секрециясынын бөгөттөлүшүнөн болушу мүмкүн, бирок бустерди токтотуу ошол эле учурда негизги антиретровирустук препараттын концентрациясын азайтат.

Кобицистат туруктуу антиретровирустук схеманын бир бөлүгү катары колдонулгандыктан, аны негизсиз узак убакыт кабыл алуу өзүнчө күнүмдүк ката катары анчалык мүнөздүү эмес. Чыныгы көйгөй — булчуңдардын оорушу, катуу уйкучулук, каноого жакындык, шишик, сарык, зааранын бөлүнүшүнүн азайышы же гормондордун ашыкча таасиринин белгилери пайда болгондон кийин да өз ара аракеттенүүчү препаратты кабыл алууну улантуу.

Ашыкча доза жана уулануу

Кобицистаттын адам үчүн белгиленген бир жолку уулуу дозасы жок. Курч ашыкча дозалануу боюнча клиникалык тажрыйба чектелүү, спецификалык антидоту жок. Изилдөөлөрдө стандарттык дарылык дозадан жогору дозалар колдонулган, бирок бул маалыматтар күнүмдүк шарттагы ашыкча дозалануунун коопсуз чегин аныктоого мүмкүнчүлүк бербейт, айрыкча көп компоненттүү антиретровирустук схеманын курамында.

Кобицистаттын өзүнүн дозасы ашып кеткенде белгилүү терс реакциялардын күчөшү жана CYP3A менен транспорттук белоктордун кыйла күчтүү басаңдатылышы күтүлөт. Негизги коркунуч кобицистаттын өзүнө байланыштуу симптомдордо эмес, аны менен бир убакта кабыл алынган дарылардын кийинчерээк организмде топтолушунда. Клиникалык көрүнүш кайсы субстрат менен өз ара аракеттенгенине жараша болот: седативдик препараттар жана опиоиддер аң-сезимдин жана дем алуунун басаңдашын; антиаритмиялык каражаттар жүрөк ритминин бузулушун жана кан басымдын төмөндөшүн; статиндер булчуңдардын некрозун, гиперкалиемияны жана курч бөйрөк жетишсиздигин; антикоагулянттар ички кан кетүүнү; глюкокортикостероиддер узакка созулган эндокриндик уулуулукту жаратышы мүмкүн.

Уулануу бир заматта эле өнүкпөшү мүмкүн. Алгачкы сааттарда жүрөк айлануу, баш айлануу, алсыздык же уйкучулук гана болушу мүмкүн. Кийинки сааттарда жана сутка ичинде өз ара аракеттенүүчү препараттын концентрациясы жогорулай берет, анткени анын метаболизми жана транспорту басаңдатылган. Ошондуктан жаңылыш дозаны кабыл алгандан кийин дароо оор симптомдордун болбошу кийинчерээк дем алуунун басаңдашы, аритмия, кан кетүү, рабдомиолиз же бөйрөктүн жабыркашы болбойт дегенди билдирбейт.

Жашыруун ашыкча дозалануу Tybost менен курамында кобицистат бар айкалыштырылган препаратты бир убакта колдонгондо, ритонавир кошулганда, өткөрүп жиберилген дозаны кайрадан кабыл алганда же бир класстагы бир нече дарыны колдонгондо пайда болот. Боордун же бөйрөктүн функциясынын бузулушу кошо колдонулган препараттын башка бейтап үчүн стандарттык деп эсептелген дозасын кооптуу кылышы мүмкүн.

Ашыкча дозаланууга шек жаралганда кобицистатты гана байкоо жетишсиз — кабыл алынган бардык заттарды, алардын дозасын жана кабыл алынган убактысын дароо баалоо зарыл. Дарылоо колдоочу мүнөздө жүргүзүлөт: өз ара аракеттенген препаратка жараша аң-сезимди, дем алууну, артериялык кан басымды, электрокардиограмманы, электролиттерди, боор менен бөйрөктүн функциясын, креатинкиназаны жана кан кетүү белгилерин көзөмөлдөө керек. Кобицистат плазма белоктору менен жогорку деңгээлде байланышкандыктан, гемодиализ аркылуу анын олуттуу өлчөмдө чыгарылышы күтүлбөйт.

Интегративдик альтернатива катары өсүмдүктүк фармакокинетикалык комплекс

Кобицистаттын негизги фармакологиялык милдетин кайталоо үчүн кара калемпир — Piper nigrum, Schisandra chinensis жана Citrus aurantium өсүмдүктөрүнөн турган комплекс эң негиздүү вариант болуп саналат. Анын милдети түздөн-түз вируска каршы таасир берүү эмес, дары заттарынын пресистемалык метаболизмин жана транспорттук чыгарылышын басаңдатуу. Кара калемпирдин пиперини CYP3A4тү жана P-гликопротеинди басаңдата алат; Schisandra chinensis лигнандары CYP3Aга жана транспорттук белокторго таасир этет; Citrus aurantium кабыгынын фуранокумариндери негизинен ичегидеги CYP3A4түн активдүүлүгүн төмөндөтөт. Мындай айкалыш биожеткиликтүүлүккө көп деңгээлдүү таасир берет: ичегиде метаболизмдик инактивация азаят, заттын ичеги көңдөйүнө кайра чыгарылышы төмөндөйт жана андан кийинки боордогу метаболизм жайлайт.

Узун калемпир — Piper longum пипериндин жана ага тектеш амиддердин башка булагы катары кара калемпирдин ордуна колдонулушу мүмкүн. Калемпирдин эки түрүн бир убакта кошуу жалпы пипериндик жүктөмдү эсептөөнү талап кылат, анткени механизм жагынан булар эки өз алдынча күчөткүч эмес, бир эле таасир багытынын жарым-жартылай кайталанышы болуп саналат. Piper sarmentosum жана Piper ribesoides фармакологиялык активдүү амиддерди жана фенилпропаноиддерди камтыйт, бирок CYP3A4кө жана P-гликопротеинге тийгизген таасиринин изилденүү деңгээли боюнча негизги формулада кара жана узун калемпирден артта калат.

Kadsura coccinea Schisandra chinensis өсүмдүгүнө тектеш жана дибензоциклооктадиендик лигнандарды камтыйт, ошондуктан кошумча же резервдик компонент катары каралышы мүмкүн. Бирок анын фитохимиялык профилинин алдын ала болжолдуулугу төмөнүрөөк, ал эми фармакокинетикалык таасири азыраак изилденген. Таттуу апельсин, лимон, лайм жана Citrus latipes да цитрус кумариндерин, флавоноиддерди жана терпеноиддерди камтыйт, бирок алардын CYP3A4тү басаңдатуу жөндөмү өсүмдүктүн түрүнө, колдонулган бөлүгүнө, экстракция технологиясына жана конкреттүү фуранокумариндердин өлчөмүнө жараша болот. Максаттуу формула үчүн Citrus aurantium ичегидеги ферменттерге кыйла айкын таасир берүү ыктымалдыгы жогору болгон булак катары артыкчылыктуу.

Өсүмдүктүк комплекс түз синтетикалык жүктөмдү азайтып, салыштырмалуу окшош фармакокинетикалык милдетти аткара алышы мүмкүн, бирок анын таасири чийки заттын стандартташтырылышына көз каранды бойдон калат. Ал ВИЧти өз алдынча дарылоочу каражат катары каралбашы керек жана негизги антиретровирустук препаратты алмаштырбайт. Башка фитокомпоненттердин же дары заттарынын биожеткиликтүүлүгүн жеңил деңгээлде жогорулатуу талап кылынганда комплекс толук кандуу табигый биоперент катары колдонулушу мүмкүн. Кобицистатты антиретровирустук схемада алмаштырууга аракет кылганда күчөтүлгөн препараттын концентрациясын, вирустук жүктөмдү жана көтөрүмдүүлүктү көзөмөлдөө зарыл, анткени CYP3Aнын жетишсиз басаңдатылышы экспозицияны төмөндөтүшү, ал эми ашыкча басаңдатылышы уулуулукту күчөтүшү мүмкүн. Кобицистат CYP3Aнын күчтүүрөөк жана алдын ала болжолдоого ыңгайлуу ингибитору бойдон калат, ал эми өсүмдүктүк комплекс фармакокинетикалык таасирдин кеңири, бирок анчалык катуу стандартташтырылбаган профилин камсыз кылат.

Кобицистаттын чыныгы натыйжалуулугу жана дайындоодогу каталар

Кобицистат фармакокинетикалык күчөткүч катары чындап натыйжалуу. Ал ВИЧтин репликациясын өз алдынча басаңдатпайт, бирок атазанавир менен дарунавирдин CYP3Aга көз каранды метаболизмин азайтат, ал эми туруктуу айкалыштарда элвитегравирдин керектүү экспозициясын камсыз кылат. Натыйжада күчөтүлгөн препаратты суткасына бир жолу кабыл алууга жана анын концентрациясын минималдуу дарылык деңгээлден жогору кармап турууга мүмкүнчүлүк түзүлөт. Бул техникалык жактан маанилүү функция, бирок кобицистатты өз алдынча вируска каршы препарат деп атоо сигналды күчөткүчтү сигналдын өзүнүн булагы деп эсептегендей эле туура эмес.

Кобицистат толук кандуу айкалыштырылган антиретровирустук схемасыз ВИЧ-инфекциясын дарылабайт, атазанавирди, дарунавирди же элвитегравирди алмаштырбайт жана схеманын башка компоненттеринин активдүүлүгү жетишсиз болгондо резистенттүүлүктүн өнүгүшүн алдын албайт. Анын натыйжалуулугу бейтаптын өзүн жакшы сезиши менен эмес, вирусологиялык супрессиянын сакталышы жана күчөтүлгөн препараттын жетиштүү экспозициясы менен аныкталат.

Дарыгерлердин көп кездешкен катасы — кошо жүргүзүлүп жаткан терапияны толук талдабастан кобицистат камтыган схеманы дайындоо. Айрыкча ингаляциялык жана мурунга колдонулуучу глюкокортикостероиддерди, статиндерди, антикоагулянттарды, антиаритмиялык каражаттарды, уктатуучу каражаттарды, опиоиддерди, талмага каршы препараттарды, антибиотиктерди, грибокко каршы каражаттарды жана фитопрепараттарды эске албай коюу кооптуу. Дагы бир ката — кобицистат креатининдин түтүкчөлүк секрециясын басаңдатып, чыныгы гломерулярдык функция тиешелүү деңгээлде төмөндөбөсө да лабораториялык жактан фильтрация начарлагандай көрүнүш жаратышы мүмкүн экенин эске албай, бөйрөк функциясын креатининге негизделген эсептик гломерулярдык фильтрация ылдамдыгы боюнча гана баалоо. Тескери ката андан да кооптуу: креатининдин ар кандай жогорулашын «кобицистаттын кадимки таасири» деп эсептеп, бөйрөктүн чыныгы жабыркашын өткөрүп жиберүү.

Кобицистатты ритонавир менен айкалыштыруу, курамында кобицистат бар бир нече препаратты колдонуу, CYP3Aнын күчтүү индукторлору менен бирге колдонуу жана кош бойлуулук учурунда фармакокинетиканы кайра карап чыкпастан схеманы улантуу туура эмес дайындоолорго кирет. Кобицистат менен ритонавир окшош функция аткарат, бирок толугу менен бири-бирин алмаштыра албайт: алардын ферменттер жана транспорттук белоктор менен өз ара аракеттенүү профили айырмаланат.

Дарылоо учурунда коопсуздукту көзөмөлдөө

Терапия башталганга чейин кан сары суусундагы креатининдин баштапкы деңгээлин, эсептик гломерулярдык фильтрация ылдамдыгын, боор функциясынын көрсөткүчтөрүн жана кабыл алынган бардык дары-дармектердин, БАДдардын жана өсүмдүк каражаттарынын толук тизмесин аныктоо зарыл. Тенофовир дизопроксили менен айкалыштарда кошумча түрдө заарадагы белок менен глюкоза, кан сары суусундагы фосфор жана проксималдык түтүкчөлөрдүн дисфункциясынын белгилери бааланат. Креатининди жана эсептик фильтрацияны кайра текшерүү кобицистат башталгандан кийинки алгачкы апталарда, нефротоксикалык препарат кошулгандан кийин жана жалпы абал начарлаган ар кандай учурда өзгөчө маанилүү.

Креатининдин алгачкы мезгилде бир аз жогорулашы анын түтүкчөлүк секрециясынын басаңдашын чагылдырышы мүмкүн жана гломерулалардын чыныгы жабыркашын билдирбейт. Бирок креатининдин улам жогорулашы, протеинурия, кандагы глюкоза нормалдуу болгондогу глюкозурия, гипофосфатемия, булчуңдардын алсыздыгы, сөөктөрдүн оорушу же зааранын бөлүнүшүнүн азайышы тубулопатияны жана бөйрөк жетишсиздигин жокко чыгарууну талап кылат. Клиникалык көрүнүш так эмес болсо, креатининдин түтүкчөлүк секрециясына азыраак көз каранды көрсөткүчтөрдү, анын ичинде изилдөө жеткиликтүү болсо цистатин Cни колдонуу максатка ылайыктуу.

Статиндер менен айкалыштырганда булчуңдардын оорушу, алсыздык, креатинкиназа, калий жана бөйрөк функциясы көзөмөлдөнөт. Антикоагулянттык терапияда каноого жакындык, гемоглобин жана тандалган препаратка ылайык келген коагуляция көрсөткүчтөрү бааланат. Антиаритмиялык каражаттарды колдонууда электрокардиография жана электролиттерди көзөмөлдөө зарыл. Системалык, ингаляциялык, мурунга колдонулуучу же инъекциялык глюкокортикостероиддер менен айкалыштырганда дене салмагынын көбөйүшү, беттин ай сымал тегеректениши, булчуңдардын алсыздыгы, гипергликемия, артериялык гипертензия жана бөйрөк үстү бездеринин функциясынын басаңдашынын белгилери көзөмөлдөнөт.

Күчөп бараткан уйкучулук, аң-сезимдин чаташуусу, сейрек же үстүртөн дем алуу, эс-учун жоготуу, кан басымдын кескин төмөндөшү, баш айлануу менен коштолгон жүрөктүн катуу кагышы, кан аралаш кусуу, кара заң, заарадагы кан, капысынан пайда болгон катуу булчуң оорусу, кара түстөгү заара, зааранын бөлүнүшүнүн кескин азайышы, сарык, беттин же кекиртектин шишиши жана ыйлаакчалар же былжыр челдердин жабыркашы менен коштолгон денеге жайылган тери реакциясы дароо медициналык баалоону талап кылат. Мындай учурларда күтүп туруу кооптуу, анткени өз ара аракеттенүүчү препараттын концентрациясы акыркы доза кабыл алынгандан кийин да жогорулай бериши мүмкүн.

Кобицистатты туура токтотуу

Кобицистат классикалык физикалык көз карандылыкты жаратпайт жана дозасын акырындык менен азайтууну талап кылбайт. Бирок аны күчөтүлгөн антиретровирустук препараттан өзүнчө токтотууга болбойт. Кобицистат токтотулгандан кийин CYP3Aнын басаңдатылышы алсырайт, атазанавирдин, дарунавирдин же элвитегравирдин метаболизми тездейт жана алардын концентрациясы жетишсиз болуп калышы мүмкүн. Мунун кесепети кобицистатты токтотуу синдрому эмес, фармакокинетикалык күчөтүүнүн жоголушу, вирусологиялык көзөмөлдүн бузулушу жана дарыга резистенттүүлүктүн калыптанышы болуп саналат.

Өз ара аракеттенүүдөн, уулуулуктан же бөйрөк функциясынын начарлашынан улам кобицистатты токтотуу зарыл болсо, бүт антиретровирустук схеманы бир убакта кайра карап чыгуу керек. Башка бустерге өтүү, негизги препараттын дозалоо режимин өзгөртүү же бустер колдонулбаган айкалышты тандоо мүмкүн. Кобицистатты туруктуу айкалыштырылган препараттан өз алдынча алып салуу мүмкүн эмес: Genvoya, Stribild, Symtuza, Evotaz, Prezcobix жана Rezolsta препараттарында ал бирдиктүү таблетканын курамына кирет.

Кобицистат токтотулгандан кийин антиретровирустук компоненттин гана эмес, кошо колдонулган дарылардын да фармакокинетикасы өзгөрөт. Эгер алардын дозасы мурда CYP3Aнын басаңдатылышынан улам азайтылган болсо, бустер токтотулгандан кийин концентрациясы төмөндөп, дарылык таасири алсырашышы мүмкүн. Ошондуктан статиндердин, антикоагулянттардын, антиаритмиялык, грибокко каршы, седативдик жана башка өз ара аракеттенүүчү каражаттардын дозасын антиретровирустук схема өзгөртүлгөндөн бир нече апта өткөндөн кийин эмес, аны менен бир убакта оңдоо керек.

Кобицистатты колдонууга акылга сыярлык мамиле

Кобицистат натыйжалуу антиретровирустук терапия үчүн CYP3Aны күчтүү, туруктуу жана алдын ала болжолдоого боло турган деңгээлде басаңдатуу талап кылынганда негиздүү колдонулат. Анын артыкчылыгы — стандартташтырылган фармакокинетика жана конкреттүү протеаза ингибиторунун же элвитегравирдин керектүү экспозициясын кармап туруу мүмкүнчүлүгү. Мунун баасы — дары-дармектер менен өз ара аракеттенүүлөрдүн кеңири спектри, бөйрөк функциясын баалоонун татаалдашы жана бейтап же дарыгер антиретровирустук терапия менен байланыштырбаган препараттардын уулуу деңгээлде топтолуу мүмкүнчүлүгү.

Схема жакшы көзөмөлдөнүп, бири-бирине каршы келген дарылар жок болуп жана үзгүлтүксүз мониторинг жүргүзүлсө, кобицистатты узак убакыт колдонууга болот. Полипрагмазияда, бөйрөк же боор ооруларында, өз ара аракеттенүүчү препараттарды туруктуу кабыл алуу зарыл болгондо же тиешелүү көзөмөлдү камсыз кылуу мүмкүн болбосо, бустер колдонулбаган антиретровирустук схемага өтүү акылга сыярлык чечим болушу мүмкүн.

кара калемпир, Schisandra chinensis жана Citrus aurantium өсүмдүктөрүнөн турган комплекс биожеткиликтүүлүктү күчөтүүчү фармакологиялык жактан негиздүү өсүмдүк системасы болуп саналат. Ал активдүү заттардын ичегидеги метаболизмин жана эффлюксун азайтуу талап кылынган интегративдик формулаларды иштеп чыгууда колдонулушу мүмкүн. Бирок антиретровирустук терапияда CYP3A4тү басаңдатуу жөндөмү гана эмес, бул басаңдатуунун так деңгээли да маанилүү. Ошондуктан кобицистатты өсүмдүктүк комплекс менен алмаштыруу таблеткаларды өсүмдүк чийки затынын граммдарына жөн гана кайра эсептөөнү эмес, фармакокинетикалык жана вирусологиялык көзөмөлдү талап кылат.

Бул учурда интегративдик мамиленин максаты — натыйжалуу фармакокинетикалык күчөткүчтөн механикалык түрдө баш тартуу эмес, полипрагмазияны азайтуу, бири-бирине шайкеш келбеген айкалыштарды четтетүү жана кобицистат пайдасынан көбүрөөк көйгөй жараткан учурларда коопсузураак схеманы издөө. Өсүмдүктүк биоперенттерди таасирдин өзгөрмөлүүлүгүнө жол берилген жерде колдонуу максатка ылайыктуу; ал эми кобицистатты — өмүр үчүн маанилүү антиретровирустук препараттын концентрациясын максималдуу так алдын ала болжолдоо талап кылынган жерде колдонуу зарыл.

Эгер Сизде ушул макаланын темасы боюнча суроолор болсо, аларды комментарийлерде клиникалык фармакологго бере аласыз же кабыл алууга бул шилтеме аркылуу жазылсаңыз болот: https://asiabiopharm.com/konsultaciii/