Позаконазол — терс таасирлери, каршы көрсөтмөлөрү жана препарат эмнеси менен кооптуу

НАТЫЙЖАЛУУ | УУЛУУ ТААСИР БЕРИШИ МҮМКҮН

Позаконазол кандай аталыштар менен кездешет

Эл аралык патенттелбеген аталышы — позаконазол; латынча жазылышы — posaconazole. Активдүү зат өзүнчө клиникалык мааниге ээ туз формасы түрүндө колдонулбайт. Дары формаларына кечигип бөлүнүп чыгуучу таблеткалар же гастрорезистенттүү таблеткалар, ичүүгө арналган кадимки суспензия, гастрорезистенттүү суспензия даярдоо үчүн эриткичи бар порошок жана вена ичине инфузия жасоо үчүн концентрат кирет. Негизги оригиналдуу соода аталышы — Ноксафил / Noxafil; ар кайсы өлкөлөрдө Posaconazole, Позаконазол, Posaconazole Accord жана өндүрүүчүлөрдүн башка соода аталыштары менен дженериктер катталган. Таблеткалар, кадимки суспензия жана гастрорезистенттүү суспензия бири-бирин алмаштыра албайт: алар организмде ар башка экспозицияны түзөт жана дозалоонун ар башка режимдерин талап кылат. Каралган расмий нускамаларда позаконазол камтылган стандарттуу комбинацияланган препараттар катталган эмес, ошондуктан жашыруун кайталануу көбүнчө туруктуу комбинациялардан эмес, бир эле заттын ар башка формаларын же соода маркаларын бир убакта колдонуудан келип чыгат.

Эмне үчүн позаконазолду зыянсыз деп эсептешет жана чыныгы коркунуч кайдан башталат

Позаконазол көбүнчө иммундук системасы катуу басаңдаган бейтаптарга колдонулат, ошондуктан алсыздык, жүрөк айлануу, диарея, дене табынын көтөрүлүшү, электролиттердин же боор көрсөткүчтөрүнүн бузулушу көп учурда жаңылыш түрдө негизги ооруга, химиотерапияга же инфекцияга гана байланыштырылат. Негизги коркунуч кошо колдонулуп жаткан препараттар толук текшерилбей туруп позаконазол дайындалганда эле пайда болот: позаконазол CYP3A4 ферментинин күчтүү ингибитору болуп саналат жана бир катар иммунодепрессанттардын, шишикке каршы каражаттардын, статиндердин, седативдик жана антиаритмиялык препараттардын концентрациясын бир нече эсе жогорулатышы мүмкүн. Суспензияны таблеткага же тескерисинче өз алдынча алмаштыруу дагы кошумча коркунуч жаратат, анткени миллиграммдардын бирдей саны бирдей сиңүүнү жана бирдей системалык экспозицияны билдирбейт. Алкоголь спецификалык «антабустук» реакция жаратпайт, бирок боорго түшкөн жүктү күчөтөт, препараттын көтөрүмдүүлүгүн начарлатат жана гепатотоксикалуулуктун алгачкы белгилерин аныктоону кыйындатат.

Дарылоонун алгачкы сааттарындагы жана күндөрүндөгү терс таасирлер

Көп кездешүүчү реакцияларга диарея, жүрөк айлануу, кусуу, ичтин оорушу, баш оору, тери бөртпөсү, дене табынын көтөрүлүшү, перифериялык шишиктер жана табиттин төмөндөшү кирет. Гипокалиемия жана гипомагниемия, артериялык кан басымдын жогорулашы, АЛТ, АСТ, щелочтук фосфатазанын активдүүлүгүнүн жана билирубиндин көбөйүшү клиникалык жактан маанилүү. Дарылоонун башында эле айкын гиперсезгичтик, боордун прогрессияланган жабыркашы, олуттуу электролиттик бузулуулар жана кошо колдонулган препараттардан улам дары-индукцияланган уулуу таасир пайда болушу мүмкүн. Өмүргө коркунуч туудурган татаалдашууларга torsades de pointes жана башка оор аритмиялар, курч боор жетишсиздиги, оор анафилаксиялык реакция, ал эми такролимус же циклоспорин менен бирге колдонулганда — нефротоксикалуулук жана лейкоэнцефалопатия кирет. Коркунуч позаконазолдун концентрациясына, дары формасына, боордун абалына, QT интервалынын баштапкы узактыгына, калийдин, магнийдин жана кальцийдин деңгээлине, ошондой эле коштоочу терапияга жараша болот.

Узак жана кайталап колдонуудагы терс таасирлер

Бир нече жума же ай дарылоодо топтолмо гепатотоксикалуулуктун, туруктуу гипокалиемиянын, артериялык гипертензиянын жана псевдоальдостеронизм синдромунун пайда болуу ыктымалдыгы жогорулайт. Акыркысы артериялык кан басымдын жогорулашы же аны көзөмөлдөөнүн начарлашы, калийдин төмөндөшү, ренин менен альдостерондун басылышы жана 11-дезоксикортизолдун жогорулашы менен көрүнөт. Боордогу өзгөрүүлөр препарат токтотулгандан кийин көп учурда кайтарымдуу болот, бирок холестаз, клиникалык гепатит жана боор жетишсиздиги, анын ичинде негизги оорулары оор болгон бейтаптардагы өлүм менен аяктаган учурлар катталган. Позаконазол фармакологиялык көз карандылыкты жана толеранттуулукту жаратпайт, ошондой эле өзгөчө токтотуу синдромуна алып келбейт. Узак курстун негизги коркунучу көз карандылыкта эмес, органдарга уулуу таасирдин жана дары-дармектик өз ара аракеттенүүлөрдүн акырындап өнүгүшүндө. Алар лабораториялык көрсөткүчтөр олуттуу өзгөргөнгө же аритмия пайда болгонго чейин белгилерсиз өтүшү мүмкүн.

Каршы көрсөтмөлөр жана коркунучу жогору топтор

Позаконазол препараттын өзүнө же башка азолдук грибокко каршы каражаттарга гиперсезгичтик болгондо каршы көрсөтүлөт. Сиролимус менен; пимозид жана хинидин менен; CYP3A4 аркылуу метаболизмге учураган симвастатин, ловастатин жана аторвастатин менен; эрготамин жана дигидроэрготамин менен; ошондой эле өнөкөт лимфолейкозу же майда лимфоциттерден турган лимфомасы бар бейтаптарда венетоклакс менен дарылоону баштаганда жана анын дозасын көбөйтүү мезгилинде бирге колдонууга болбойт. Сорбитол камтыган порошок түрүндөгү гастрорезистенттүү суспензия фруктозаны тукум куучулук көтөрө албастыкта каршы көрсөтүлөт. Боор оорулары, QT интервалынын узарышы, брадикардия, жүрөк жетишсиздиги, гипокалиемия, гипомагниемия же гипокальциемиясы бар бейтаптарда коркунуч өзгөчө жогору. Оор бөйрөк жетишсиздигинде β-циклодекстриндин сульфобутил эфиринин жардамчы заты топтолушу мүмкүн болгондуктан, вена ичине колдонулуучу форма сунушталбайт; креатинин жогорулаганда пероралдык формага өтүү артыкчылыктуу. Кош бойлуулук учурунда препарат тобокелдик баалангандан кийин гана колдонулушу мүмкүн, ал эми аны колдонуу менен бир убакта эмчек эмизүү расмий нускамада сунушталбайт.

Кооптуу дары-дармектик өз ара аракеттенүүлөр

Сиролимус менен бирге колдонууга болбойт: анын концентрациясы болжол менен тогуз эсе жогорулашы мүмкүн. Пимозид менен хинидин QT интервалынын узарышы жана torsades de pointes коркунучунан улам; симвастатин, ловастатин жана аторвастатин миопатия жана рабдомиолиз коркунучунан улам; эрготамин жана дигидроэрготамин эрготизм коркунучунан улам; венетоклакс баштапкы титрлөө фазасында шишиктин лизис синдрому жана оор уулуу таасир коркунучунан улам каршы көрсөтүлөт. Такролимус менен циклоспориндин дозасын алдын ала азайтуу жана алардын концентрациясын тез-тез көзөмөлдөө талап кылынат: антпесе нефротоксикалуулук, нейротоксикалуулук жана лейкоэнцефалопатия пайда болушу мүмкүн. Мидазолам жана CYP3A4 ферментинин башка сезгич субстраттары ашыкча жана узакка созулган седацияга жана дем алуунун басылышына алып келиши мүмкүн. Винкристин жана башка барвинок алкалоиддери менен бирге колдонуу талма, перифериялык нейропатия, паралитикалык ичеги өтпөстүгү жана антидиуретикалык гормондун адекваттуу эмес секреция синдрому коркунучунан улам өтө жагымсыз. Рифабутин, фенитоин, эфавиренз, фосампренавир жана башка айрым индукторлор позаконазолдун концентрациясын төмөндөтүп, грибоктук инфекциянын дарылоону «жарып өтүп» күчөшүнө коркунуч жаратат; ошол эле учурда позаконазол рифабутин менен фенитоиндин концентрациясын жогорулатышы мүмкүн. Зверобой камтыган өсүмдүк препараттары жана БАДдар ферменттер менен транспортёрлордун потенциалдуу индукторлору катары сунушталбайт, анткени алар грибокко каршы системалык экспозицияны төмөндөтүшү мүмкүн. Тамак-аш айрыкча кадимки суспензияга таасир этет: аны туура эмес кабыл алуу сиңүүнү кескин азайтышы мүмкүн, ал эми гастрорезистенттүү таблеткалардын фармакокинетикасы башкача.

Позаконазолду колдонууда бейтап кетирген каталар

Эң кооптуу ката — мурдагы дозаны жана кабыл алуу жыштыгын өзгөртпөстөн таблеткаларды кадимки суспензияга же гастрорезистенттүү порошокко өз алдынча алмаштыруу. Бул формалар эквиваленттүү эмес, ошондуктан мындай алмаштыруу же концентрациянын жетишсиздигине жана инвазивдүү инфекциянын күчөшүнө, же ашыкча экспозицияга жана уулуу таасирге алып келиши мүмкүн. Гастрорезистенттүү таблеткаларды бөлүүгө же чайноого, дозаны өткөрүп жибергенден кийин кийинки дозаны эки эселөөгө, тез жакшыруу болбосо препараттын көлөмүн көбөйтүүгө же лабораториялык көзөмөлсүз дарылоо курсун узартууга болбойт. Бейтаптар көп учурда дарыгерге статиндер, седативдик препараттар, иммунодепрессанттар, шишикке каршы терапия, талмага каршы каражаттар жана өсүмдүк кошулмалары тууралуу билдиришпейт, бирок оор татаалдашуулардын олуттуу бөлүгүн дал ушул өз ара аракеттенүүлөр аныктайт. Дагы бир ката — субъективдүү жакшыруудан кийин терапияны токтотуу: инвазивдүү микоздо дене табынын же жөтөлдүн жоголушу козгогуч толугу менен жок кылынганын билдирбейт. Дарылоо учурунда алкоголь алсыздыкты, жүрөк айланууну жана жүрүм-турумдагы өзгөрүүлөрдү баалоону кыйындатат, ал эми булар боордун же дары-дармектин уулуу таасиринин алгачкы белгилери болушу мүмкүн.

Позаконазолдун ашыкча дозасы жана уулануу

Адам үчүн позаконазолдун бир жолку белгиленген уулуу же өлүмгө алып келүүчү дозасы жок. Расмий нускамада вена ичине колдонулуучу форманын жана гастрорезистенттүү таблеткалардын ашыкча дозасы боюнча жетиштүү тажрыйба жок экени көрсөтүлгөн. Клиникалык изилдөөлөрдө айрым бейтаптар кадимки суспензияны суткасына 1600 мг чейин кабыл алышкан, ал эми бир бейтап жаңылыштык менен үч күн бою суткасына эки жолу 1200 мг кабыл алып, жаңы реакциялар катталган эмес; бул байкоолор мындай дозалардын коопсуз экенин далилдебейт жана уулуу чекти аныктоого мүмкүндүк бербейт. Ашыкча дозанын коркунучу позаконазолдун көлөмү менен гана эмес, аны менен өз ара аракеттенген препараттардын — такролимустун, циклоспориндин, сиролимустун, венетоклакстын, мидазоламдын, статиндердин же барвинок алкалоиддеринин концентрациясынын кескин жогорулашы менен да аныкталат. Алгачкы сааттарда жүрөк айлануу, кусуу, диарея, баш оору жана баш айлануу болушу мүмкүн; андан кийин гипокалиемия, боор ферменттеринин жогорулашы, сарык, артериялык гипертензия, аң-сезимдин жана жүрөк ритминин бузулушу өнүгүшү мүмкүн. Спецификалык антидоту жок. Дарылоо колдоочу мүнөздө жүргүзүлүп, ЭКГ, электролиттер, боор менен бөйрөктүн функциясы жана өз ара аракеттенүүчү препараттардын концентрациясы көзөмөлдөнөт. Гемодиализ позаконазолду организмден чыгарбайт, ошондуктан жаңылыш кабыл алынган дозадан же кооптуу айкалыштан кийин айкын белгилердин пайда болушун күтүп отуруу негизсиз.

Позаконазолдун коопсуз интегративдүү альтернативасы

Теринин жана былжыр челдердин үстүртөн жана локалдуу грибоктук жабыркашында негизги интегративдүү альтернатива катары ABP-153 каралышы мүмкүн. Анын көп компоненттүү формуласы позаконазолго мүнөздүү CYP3A4тү системалык ингибирлөөсүз жергиликтүү грибокко каршы, сезгенүүгө каршы, антисептикалык жана репаративдүү таасир берүүгө арналган. Бул гепатотоксикалуулуктун, QT интервалынын узарышынын жана иммунодепрессанттардын, цитостатиктердин, статиндердин жана седативдик препараттардын концентрациясынын кооптуу жогорулашынын ыктымалдыгын принципиалдуу түрдө азайтат. Теринин жана тери бүктөмдөрүнүн микоздорунда кошумча грибокко каршы спрей, былжыр челдердин локалдуу кандидозунда — ооз көңдөйү үчүн гель же ооз көңдөйү үчүн порошок, ал эми тырмак пластинкалары жабыркаганда — грибокко каршы жергиликтүү каражат колдонулушу мүмкүн. Azadirachta indica — индиялык азадирахта сыртка колдонулуучу комплекстердин кошумча өсүмдүк компоненти катары пайдаланылышы мүмкүн. ABP-153-D позаконазолдун түздөн-түз грибокко каршы алмаштыруучусу болуп саналбайт жана коштоочу айрым көрсөткүчтөр боюнча гана каралышы мүмкүн. Бул жергиликтүү каражаттар инвазивдүү аспергиллёздо, мукормикоздо, диссеминацияланган кандидоздо, оор нейтропенияда же трансплантациядан кийин позаконазолду алмаштырбайт: мындай учурларда системалык грибокко каршы терапия зарыл, анткени жергиликтүү өсүмдүк препараты канда жана ички органдарда терапиялык концентрация түзбөйт.

Позаконазолдун чыныгы натыйжалуулугу жана дарыгердик дайындоолордогу каталар

Позаконазол бир катар оор инвазивдүү грибоктук инфекцияларга каршы чындап натыйжалуу жана иммундук жетишсиздиги айкын болгон бейтаптарда микоздорду дарылоо же алдын алуу үчүн колдонулат. Ал инвазивдүү аспергиллёздо, айрым рефрактердүү микоздордо жана узакка созулган нейтропениясы бар же гемопоэздик өзөк клеткалары трансплантацияланган бейтаптарда Aspergillus жана Candida козгогон инфекциялардын алдын алуу үчүн колдонулушу мүмкүн. Препарат грибок клеткасындагы эргостеролдун синтезин басып, инфекциянын себебине таасир берет, бирок анын натыйжалуулугу козгогучтун сезгичтигине жана жетиштүү системалык экспозицияга жараша болот. Позаконазол микологиялык диагностика жүргүзүлбөстөн ар кандай кычышууну, кеберди, тырмактагы өзгөрүүнү же бөлүнүүнү негизсиз дарылоого арналган эмес. Үстүртөн грибок болушу мүмкүн деп божомолдонгон учурда мынчалык татаал системалык антимикотикти дайындоо фармакологиялык жактан мурун бүтүшүн дарылоо үчүн өпкөнү жасалма желдетүү аппаратын колдонгондой эле «ыкчам» чечим. Дарыгердик каталарга козгогучту аныктабай туруп препаратты дайындоо, өз ара аракеттенүүлөрдү баалабоо, дары формасын туура эмес тандоо, суспензияны таблеткага механикалык түрдө алмаштыруу, боор функциясын жана электролиттерди көзөмөлдөбөө, ошондой эле сиңүүнүн жетишсиз болуу коркунучун эске албоо кирет. Позаконазолдун ар башка пероралдык формаларынын биожеткиликтүүлүгү ар башка жана аларды автоматтык түрдө миллиграммга миллиграмм принциби боюнча алмаштырууга болбойт.

Дарылоо учурунда коопсуздукту көзөмөлдөө

Дарылоону баштар алдында АЛТ, АСТ, щелочтук фосфатаза, жалпы жана түз билирубин, калий, магний, кальций, креатинин жана эсептелген гломерулярдык фильтрация ылдамдыгын аныктоо зарыл. Боор көрсөткүчтөрү курстун башында жана дарылоо учурунда үзгүлтүксүз көзөмөлдөнөт, айрыкча алгачкы жумаларда, узак терапияда жана башка гепатотоксикалык препараттар бир убакта дайындалганда. Кусууда, диареяда, диуретиктер менен дарылоодо, QT интервалы башынан эле узарганда же жүрөк ритмине таасир этүүчү препараттар менен айкалышканда электролиттерди кайталап аныктоо талап кылынат. ЭКГ аритмиясы, жүрөк жетишсиздиги, брадикардиясы, тубаса же кийин пайда болгон QT интервалынын узарышы бар бейтаптарга жана башка проаритмогендик каражаттар колдонулганда керек. Оор инфекцияда, сиңүү бузулганда, клиникалык жооп жетишсиз болгондо, уулуу таасирден шек санаганда же айкын дары-дармектик өз ара аракеттенүүлөрдө позаконазолдун концентрациясына терапиялык дары мониторингин жүргүзүү максатка ылайыктуу. Такролимус, циклоспорин, сиролимус же айрым шишикке каршы препараттар менен бир убакта дарылоодо алардын концентрациясын көзөмөлдөө жана дозасын алдын ала коррекциялоо талап кылынат. Сарык, зааранын карарышы, күчөп бараткан алсыздык, туруктуу кусуу, оң кабырга астындагы оору, жүрөктүн катуу согушу, эстен тануу, катуу баш айлануу, талма, аң-сезимдин бузулушу, зааранын бөлүнүшүнүн азайышы, беттин же кекиртектин шишиши, дем алуунун кыйындашы жана тез жайылып жаткан тери реакциясы дароо баалоону талап кылат. Мындай белгилерде күтүп жүрүү боор жетишсиздигинин, коркунучтуу аритмиянын же өз ара аракеттенүүчү препараттын уулуу таасиринин өнүгүшүнө алып келиши мүмкүн.

Позаконазолду туура токтотуу

Позаконазол дарыга көз карандылыкты жаратпайт жана токтотуу синдромун алдын алуу үчүн дозаны акырындап азайтууну талап кылбайт. Оор гепатотоксикалуулук, анафилаксия, кооптуу аритмия же башка олуттуу татаалдашуу тастыкталганда, дарылоочу адистин чечими менен препарат дароо токтотулат. Бирок классикалык токтотуу синдрому жок экендиги дене табы, жөтөл, кебер же башка белгилер азайгандан кийин терапияны өз алдынча токтотууга болот дегенди билдирбейт. Курсту мөөнөтүнөн мурда токтотуу грибоктук инфекциянын сакталып калышына, кайра кайталанышына, диссеминациясына жана сезгичтиги төмөн штаммдардын тандалып калышына алып келиши мүмкүн. Нейтропениясы бар же трансплантациядан кийинки бейтаптарда дозаларды өткөрүп жиберүү жана профилактиканы кескин токтотуу өзгөчө кооптуу, анткени инвазивдүү микоздун коркунучу субъективдүү өзүн жакшы сезүүгө карабастан сакталып калат. Позаконазолду башка системалык антимикотикке алмаштырганда козгогучтун түрүн, сезгичтигин, жарым ажыроо мезгилин, дары-дармектик өз ара аракеттенүүлөрдү жана жаңы препараттын натыйжалуу концентрацияга жетүү убактысын эске алуу керек. Өпкө, кан, борбордук нерв системасы же башка ички органдар жабыркаганда жергиликтүү каражаттарды системалык терапиянын жалгыз алмаштыруучусу катары колдонууга болбойт.

Дарылоого акылга сыярлык мамиле

Позаконазол оор, инвазивдүү жана өлүмгө алып келиши мүмкүн болгон микоздордо, ошондой эле алардын өнүгүү коркунучу жогору бейтаптарда системалык таасир, кеңири грибокко каршы спектр жана препараттын ткандардагы болжолдуу концентрациясы керек болгондо негиздүү колдонулат. Мындай жагдайларда токсикологиялык жүк инфекциянын диссеминациясын жана өлүм менен аяктоону алдын алуу үчүн кабыл алына турган баа болушу мүмкүн. Теринин үстүртөн микозунда, былжыр челдердин локалдуу кандидозунда же тырмактын чектелген жабыркашында системалык позаконазолду дайындоо адатта өзгөчө олуттуу негиздөөнү талап кылат. Мындай абалдарда жабыркаган жерге жараша тандалган ABP-153, грибокко каршы спрей, былжыр челдер үчүн гель, ооз көңдөйү үчүн порошок жана тырмак менен тери үчүн жергиликтүү каражат камтылган жергиликтүү терапия артыкчылыктуу. Жергиликтүү каражаттарды позаконазол менен бирге кошумча ыкма катары колдонууга болот, бирок бул системалык курстун дозасын өз алдынча азайтууга же узактыгын кыскартууга мүмкүндүк бербейт. Интегративдүү фармакологиянын максаты натыйжалуу антимикотиктен баш тартууда эмес, боордун жабыркашынын, жүрөк ритминин бузулушунун жана дары-дармектик өз ара аракеттенүүлөрдүн ыктымалдыгы азыраак болгон жергиликтүү таасир менен ооруну көзөмөлдөөгө мүмкүн болгон учурда уулуу таасири жогору системалык терапияны колдонбоодо турат.

Эгер ушул макаланын темасы боюнча суроолоруңуз болсо, аларды комментарийлерде клиникалык фармакологго бере аласыз же төмөнкү шилтеме аркылуу кабыл алууга жазыла аласыз: https://asiabiopharm.com/konsultaciii/